原料药晶型，为什么值得被“看见”？XRD 与 DSC 的质控全景图

更新时间：2026-08-17 | 点击率：20

一粒原料药，可能不止一种晶型

在药物研发与生产过程中，原料药并非始终保持同一种晶体结构。温度、湿度等环境条件的变化，都可能导致原料药的晶体结构相变，形成不同的多晶型或伪晶型（假多晶型）。

这种差异绝非“外观不同"这么简单。不同晶型往往对应不同的溶解度、稳定性，以及在体内的吸收速度。因此，晶型的识别与定量，是药物开发、工艺放大和质量控制中不可忽视的一环。

那么，如何确认一批原料药到底属于哪种晶型？又如何在复杂配方中发现极少量的水合物？

从XRD识别晶型

X 射线衍射（XRD）的基本思路，就是将待测样品的衍射图谱与各晶型的标准图谱进行比对，从而完成归属与鉴别。

案例：确认甲苯磺丁脲的晶型

以固体原料药粉末的物相鉴定为例，下文展示降糖药物甲苯磺丁脲的检测实例。图 1 为某批次原料药粉末实测衍射图谱（上方曲线），与甲苯磺丁脲 I、II、III 三种晶型标准衍射图谱（下方三条曲线）的比对结果。

图 1 甲苯磺丁脲多晶型原料药粉末定性分析结果

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对比上下图谱的衍射峰位置（2θ）与峰强比，可见实测数据与 I 型标准图谱非常一致，可判定该批次样品晶型为 I 型。

图中标注的 FOM（品质因子，Figure of Merit）是表征实测图谱与标准图谱吻合程度的指标，该数值越小，代表图谱匹配度越高。该参数结果同样佐证待测样品为 I 型晶型。

XRD：微量水合物，也能被捕捉到

对于固体药物而言，低含量的水合物或其他伪多晶型成分同样值得警惕。即使含量很低，也可能影响后续稳定性和制剂表现。

XRD 可利用不同成分衍射峰的积分强度（峰面积）比与其质量浓度之间的相关关系，实现微量成分的检测。分析过程中，需要尽可能抑制基线统计波动对弱峰识别的干扰。

案例：检出0.1–1 wt%茶碱一水合物

在无水茶碱与乳糖的混合体系中，研究人员考察了其中的茶碱一水合物的检出能力。结果显示，茶碱一水合物在 0.1–1 wt% 的添加范围内均可被出。

图 2 无水茶碱、茶碱一水合物、乳糖一水合物混合样品的 XRD对比

测试时长：单张谱图约 150 秒

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标准衍射图谱的获取方法

采用粉末 X 射线衍射法判定晶型时，需将待测样品实测衍射图谱与标准衍射图谱进行比对。下文介绍标准衍射图谱的获取途径。

引用文献数据: 对于已知晶型，相关文献通常会记载该晶型原子、分子排布的周期间距，即 d 值（单位：埃，Å）以及衍射峰强度比。将上述数据导入分析软件，即可与待测样品的衍射图谱开展比对。若该晶型已完成单晶结构解析，还可使用晶体信息文件（CIF）进行图谱模拟比对。

检索标准数据库: 可将国际衍射数据中心（ICDD）发行的粉末衍射文件数据库（PDF-2、PDF-4/Organic）或免费数据库导入分析软件，直接将待测样品图谱与库内标准数据比对。
其中 PDF-4/Organic 数据库由 ICDD 与剑桥晶体数据中心（CCDC）联合研发，专为制药、精细化工行业快速物相识别打造。

DSC：用热学性质补充晶型证据

如果说 XRD 关注的是晶体的结构，那么差示扫描量热法（DSC）关注的则是样品在升温或降温过程中的热学性质。

不同晶型中，分子间的氢键、范德华力等相互作用存在差异，因此它们的熔融、相转变等温度也可能不同。DSC 通过记录热学变化，能够快速的锁定药物所含晶型种类。

案例：两个吸热峰，指向两种晶型

在甲苯磺丁脲的比较实验中：

图 3 甲苯磺丁脲 DSC 曲线对比

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此外，若吸热过程伴随样品质量减少，则大概率发生脱溶剂现象，可采用热重 - 差热同步分析仪（TG-DTA）加以确认。

另外，X 射线衍射 - 差示扫描量热同步联用测试（XRD-DSC）可对比吸热反应前后的衍射图谱，能简便区分该吸热信号源于脱溶剂过程还是晶型相变过程。

小结

药物的“同一化学式"，并不必然意味着“同一种原子排列结构"。把晶型看清、把微量变化抓住，是理解固体药物性质、保障质量稳定的基础。

XRD 以衍射图谱揭示结构差异，DSC 以热学性质补充判别证据。两者协同也可为固体药物的晶型研究与质量控制构建起更加可靠、可追溯的分析路径。